אימונולוגיה של מערכת העיכול – יעקב עזרא

למערכת החיסון של המעי יש יכולת תפקוד מופלאה, המבוססת על מגוון של תאים ומנגנונים . כאשר יש הפרעה בתפקוד אחד או חלק ממרכיבי מערכת החיסון של המעי עשויות להיגרם פתולוגיות משמעותיות כגון אי סבילות למזון, מחלות מעי דלקתיות ועוד.

ההבנה הגדלה והולכת של תפקוד מערכת החיסון של המעי במצבי הומיאוסטאזיס ודלקת, מאפשרת ותאפשר טיפול במצבים אלו וניצול עקרונות הפעולה של מערכת החיסון של המעי לטובת קידום הבריאות של חולים ובריאים כאחד.

אימונולוגיה של מערכת העיכול היא תחום מחקר חדש יחסית המתמקד, כשמו כן הוא, במערכת החיסון הייחודית של המעי. באופן כללי, MUCOSAL IMMUNITY  פירושה אימונולוגיה של ריריות –כלומר האתרים בהם יש מפגש בין משטח רירי – בד"כ אפיתל עם התמיינות ספציפית, המפריד בין "העולם החיצון" למערכת חיסון הנמצאת תחתיו. דוגמאות הן המערכת הגניטואורינרית, השד, מערכת הנשימה, בעיקר העליונה וכן האוזן והעין. בכל המערכות הללו העיקרון המשותף הוא שאוכלוסיות תאים שונים צריכות לתפקד מול העומס האנטיגני שמופעל מכיוון ה"עולם החיצון". מערכת החיסון של המעי GALT  היא הנחקרת והמוכרת מכל המערכות הללו והיא גם זו שנחשפת לעומס האנטיגני הגדול מכולם הקיים בתוכן המעי – חיידקים, הפרשות מערכת העיכול, אנטיגנים מן המזון ועוד.

מערכת החיסון של המעי הינה מערכת מתוחכמת הבנויה לתפקוד בתנאי העומס האנטיגני הנתון – מוכנה לתגובה, אך ערוכה לסבילות וסובלנות. בכך היא נבדלת מאוד ממערכת החיסון הסיסטמית הערוכה לתגובה מיידית, לעיתים בתוך שניות עד דקות, כלפי כל אנטיגן זר החודר אליה (למשל למחזור הדם). מכך ברור שלצורך תפקודה יש למערכת החיסון של המעי עקרונות פעולה שונים מאוד מהעקרונות שהכרנו במערכת החיסון הסיסטמית.

בסקירה זו נתמקד בציון עקרונות הפעולה השונים של מערכת החיסון של המעי ובמאפיינים ייחודים שלה כגון תאים ותהליכים.

מערכת החיסון של המעי והמנגנונים והתאים הייחודים הפועלים בה, משלבים בתוכם מאפיינים של מערכת החיסון הראשונית/מיידית וכן של המערכת המאוחרת, האדפטיבית. שכבת המוצין המצפה את תאי האפיתל, תאי האפיתל הקשרים ביניהם, כל אלו הינם מרכיבים  קלאסיים של המערכת המיידית, ה- INNATE . כמוהם, גם הרצפטורים הייחודיים ממשפחת ה- TOLL-LIKE RECEPTORS  המתבטאים בין היתר על פני ובתוך תאים מציגי אנטיגן ותאי אפיתל ומזהים רצפים משותפים חוזרים הקיימים על פני מיקרואורגניזמים. למערכת החיסון ה ADAPTIVE  שייך ייצור נוגדנים ספציפיים לאנטיגן ושפעול לימפוציטים מסוג B ו- T. תקצר היריעה, כמובן, מלהתייחס לכל אחד ממרכיבים אלו, אך חשיבותם רבה וחלק מהתגליות הגדולות ביותר בעשור האחרון, הקשורות לפיזיולוגיה ולפתולוגיה במערכת החיסון של המעי, היו בנושא TOLL-LIKE-RECEPTORS  ותפקודם או אי תפקודם במחלות מעי דלקתיות והרכב שכבת המוצין והשינויים החלים בה בעת הומיאוסטאזיס ודלקת במעי.

תגובות חיסוניות ייחודיות למערכת החיסון של המעי

שני סוגים של תגובה חיסונית מאפיינים את מערכת החיסון של המעי: דלקת פיזיולוגית/מבוקרת וסבילות פומית.

דלקת פיזיולוגית

במערכת החיסון של המעי קיימים ביליוני תאים-לימפוציטים מסוג B ו-T, תאי פלזמה מאקרופאגים ותאים דנדריטים. תאים אלו, המגיעים ללמינה פרופריה (שהיא שכבת רקמת החיבור שבין אפיתל המעי לשריר, ובה מתרחשת מרבית הפעילות במערכת החיסון של המעי) זמן קצר לאחר הלידה מבטאים סמני שפעול ומפרישים ציטוקינים. הסננה כזו של תאים משופעלים לאיברים אפיתליאלים אחרים כגון  הכבד או התירואיד תוגדר כדלקת ואילו במערכת החיסון של המעי, הסננת תנאים משופעלים הינה הנורמה. יתרה מזו, המצב של "דלקת פיזיולוגית". מבוקר בקפדנות והינו במצב הבסיסי במערכת החיסון של המעי. בזמן זיהום חריף למשל, יש יציאה זמנית משיווי המשקל הזה עם חזרה מהירה ל"דלקת פיזיולוגית" כאשר יש השתלטות על הזיהום. הדלקת המבוקרת קשורה, בין השאר לכך שהתאים בלמינה פרופריה, למרות מצב השפעול המוגבר שלהם כתוצאה מחשיפה לאנטיגן, אינם נוטים לחלוקה למרות יכולתם להפרשת ציטוקינים. בנוסף, הציטוקינים המופרשים וסוג התאים המתמיינים כתוצאה מהשפעול האנטיגני במעי הינם בעלי אופי רגולטורי. כאשר הדלקת הפיזיולוגית, המבוקרת, יוצאת משליטה ישנה עליה בתסנין הדלקתי ללמינה פרופריה וכן שינוי באופי התאים ובסוג הציטוקינים המופרשים.

מצב זה של דלקת בלתי מבוקרת מאפיין למשל מחלות מעי דלקתיות.

סבילות מול תוקפנות

מערכת החיסון הסיסטמית מזהה מיידית אנטיגנים זרים שהגיעו למחזור הדם/בלוטות הלימפה. כנגד אנטיגנים זרים אלו מופעלת תגובה חיסונית אפקטורית: תאי דלקת כגון נויטרופילים ולימפוציטים פועלים כנגד האנטיגן הזר בצורות שונות, נוגדנים מופרשים כנגד אנטיגנים מוכרים ומדיאטורים של דלקת מיוצרים ומופרשים. במערכת החיסון של המעי המצב שונה לחלוטין. מרבית האנטיגנים שהמערכת נחשפת אליהם הינם בלתי מזיקים או אף מועילים. מערכת החיסון של המעי מזהה אותם ולא רק שאינה פועלת לסילוקם אלא, יוצרת מנגנון של סבילות שמשמעו זיהוי אותו אנטיגן ויצירת הסביבה המאפשרת המשך קיומו. מנגנון זה נקרא סבילות פומית ובצורה נסיונית ניתן להוכיחו כאשר חיות מעבדה נחשפות לאנטיגן מסוים בדרך פראנטלית ויוצרות נגדו תגובה חיסונית משמעותית, ולעומת זאת כאשר הן נחשפות לאותו אנטיגן בדרך פומית, לא תיווצר תגובה חיסונית דומה. סבילות פומית הינה תהליך פעיל, תלוי תאים וציטוקינים ייחודיים. סבילות פומית הינה המנגנון המאפשר מניעת תגובה כנגד האנטיגנים מן המזון וכנגד מרבית המיקרואורגניזמים המאכלסים את מערכת העיכול באופן טבעי. המנגנונים האחראים לסבילות פומית הודגמו במספר מודלים בחיות. מאפיין חשוב של תהליך הסבילות הפומית הינו BYSTANDER SUPPRESSION. הכוונה היא לכך שבעוד שהשפעול והתאים הנוצרים כתוצאה ממנו הינם תלויי אנטיגן, הזרוע האפקטורית אינה תלוית אנטיגן. כתוצאה מכך, יצירת סבילות פומית כנגד אנטיגן כלשהו יוצרת כשלעצמה, טונוס סופרסורי במערכת החיסון של המעי מצב השונה בתכלית השינוי מעקרונות הפעולה של מערכת החיסון הסיסטמית. התאים הרגולטורים הראשונים שתוארו כשקשורים לסבילות פומית הינם תאי TH3 המפרישים, בין היתר את הציטוקין האנטי אינפלמטורי. תאים נוספים הקשורים לאופי הרגולטורי השורר בלמינה פרופריה במצבי הומיאוסטאזיס הם תאים מסוג TR1 המפרישים בעיקר אינטרלאוקין 10 ותאים רגולטורים המבטאים cd25+cf4+foxp3 . לאחרונה מתרבות העדויות כי בנוסף לתאים רגולטורים מסוג CD4+ ישנם גם תאים רגולטורים מסוג cd8+. אף נמצא כי בחולים במחלות מעי דלקתיות יש ירידה של תאים אלו בלמינה פרופריה. סקירה מעמיקה המתמקדת בסוגי התאים השונים במערכת החיסון מופיעה במאמר ברשימת הספרות.

תאים ייחודים במערכת החיסון של המעי

מערכת החיסון של המעי מתאפיינת במספר אוכלוסיות תאים ייחודיות. תאים מציגי אנטיגן ייחודים ולימפוציטים המאפיינים את המערכת הזו. יתרה מזו, התאים בין אם תאי אפיתל ובין אם לימפוציטים, שאינם קיימים במערכות אחרות בגוף, מראים גם התמיינות פנימית אנטומית ופונקציונלית. כך, לדוגמא, בתוך תאי האפיתל, תא M   שונה מתאי האפיתל מסביבו והלימפוציטים שבתוך האפיתל שונים לחלוטין מהלימופציטים שבלמינה פרופריה הרחוקים מהם מיקרונים בודדים.

תאי אפיתל המעי

מקור תאי אפיתל המעי הוא בבסיס הבלוטות. הם מתמיינים לתאי VILLI, תאי שטח פנים, תאי גובלט, תאים נוירואנדוקרינים ותאי M. תאי האפיתל הינם מרכיב מבני חשוב המפריד פיזית בין חלל המעי למערכת החיסון של המעי. בכך הם שייכים למערכת החיסון ה- INNATE  בהוותם, יחד עם הגליקופרוטאינים הייחודיים של שטח הפנים שלהם וה- TIGHT JUNCTIONS , המחברת ביניהם מחסום פיזיולוגי חשוב. בנוסף, ה- IECS   הינם משתתפים פעילים בפעילות החיסונית ומהווים NON PROFESSIONAL PRESENTING CELLS.

Intestinal epithelial cells (iecs)

תאים אלו מבטאים MHC II , תכונה זו מאפשרת להם להציג אנטיגן. מספר מעבדות הראו שהם מסוגלים לדגום אנטיגן מסיס / מפורק (ולאו דווקר מיקרואורגניזמים) שלמים, כפי שמסוגל ה- M CELL לעשות). ה- IECS  מעבירים האנטיגן לחלקם הבזולטרלי שם ניתן להציגו לתאי בלמינה פרופריה. בניגוד לתאים מציגי אנטיגן "קלאסיים" שהצגת אנטיגן על ידם גורמת לשפעול תאי T, ה- IECS  הנורמלים משפעלים דווקא תאים רגולטורים, בעיקר מסוג CD8 . שפעול תאים רגולטורים מתאפשר בשל הצגת מולקולות לא קלאסיות מקבוצה I  כגון  cd1d וכן סמני שטח נוספים המאפיינים את תאי אפיתל המעי המסוגלות להתקשר ל- CD8 , כגון 180 GP .

במצבים מסוימים כגון במחלות מעי דלקתיות, ישנה ירידה בביטוי 180 P  על פני ה- IECS  ומאידך עליה בביטוי MHC CLASS II . תצפית זו עשויה להסביר את העלייה בשפעול תאים אפקטורים מסוג

CD4+  והירידה בתאים רגולטורים-סופרסורים מסוג CD8+ שמאפיינים מחלות אלו.

M (microfold) cells

תאי אפיתל ייחודים אלו נמצאים מעל PEYERS PATCHES  שהינם למעשה הרקמה הלימפטית המאורגנת היחידה ב- GALT. בניגוד לאפיתל שמסביבו, תא ה- M  הינו ייחודי ובכך שאין לו מיקרווילי, שכבת המוצין עליו היא מינימלית, יש לו ציטופלזמה מועטה וצורתו מוארכת ויוצרת למעשה כיס מעל לימפוציטים, מאקרופאגים ותאים דנדאיטים באזור התת-אפיתליאלי. תפקודית, תאי M  ייחודים ביכולתם לדגום אנטיגן שלם מחלל המעי ולהעבירו בשלמותו לחלל שמתחתם ובכך להציגו ישירות לתאים באזור  התת- אפיתליאלי. תא M  ייחודי גם בכך שמציג רצפטורים ייחודים המאפשרים קישור לפתוגנים ספציפים לדוגמה POLIOVIRUS. כך, מאפשרות תכונותיו שטח מגע גדול עם חלל המעי, רצפטורים ייחודים והעברת אנטיגן שלם והצגתו לתאים באזור התת-אפילתיאלי לייצר תגובה חיסונית כנגד אנטיגנים מסוימים. תכונות אלו הן העומדות בבסיס השפעתם של מספר חיסונים פומיים קיימים ומתוכננים. כפי שצוין, תא ה- m   הינו למעשה "צינור מוליך" ל PP . מעניין לציין שלא רק שהוא משפיע על התגובה החיסונית באזור שמתחתיו, אלא שהתאים ב PP  משפיעים על התמיינות תא ה-M  מתאי האפיתל. כך, נמצא שבעכברים חסרי PP  אין התמיינות של תאי M. תצפיות אלו חשובות גם בהצביען על יחסי הגומלין הייחודים בין התאים השונים של מערכת החיסון של המעי. לאחר שאנטיגן עבר את תא ה- M  והוצג ללימפוציטים בלמינה פרופריה מתרחשים שני תהליכים חשובים.

האחד- תאי B  מקבלים אות לשינוי הנוגדן המיוצר על ידם מ- IGM  ל- IGA  המייחד את מערכת החיסון של המעי. השני: הלימפוציטים המשופעלים מבטאים מולקולות הדבקות ייחודיות למערכת החיסון של המעי כגון a4b7 . מולקולות אלו נצמדות לרצפטורים ספציפיים הקיימים במעי כגון MADCAM1. כך, לימפוציט ששופעל ב-PP  יעבור לבלוטות הלימפה המזנטריאליות, יגיע דרך ה- THORACIC DUCT למחזור הדם ומשם יחזור למערכת החיסון של המעי- ללמינה פרופריה. בנוסף לתאי אפיתל ייחודיים כגון אלו שנסקרו לעיל, ישנם במערכת החיסון של המעי גם אוכלוסיות לימפוציטים ייחודיות השונות מאוד מאלו שבמערכת החיסון הסיסטמית וכן זו מזו.

Intra epithelial lymphocytes

תאים ייחודים אלו נמצאים בין תאי האפיתל, ושונים מאוד מהלימפוציטים של הלמינה פרופריה LPLS הממוקמים מרחק שכבת תאי אפיתל אחת מתחת ל IELS. במעי הדק מרבית ה-IELS  הינם תאי T  מסוג CD8. בעכבר רובם מבטאים שרשראות GD ברצפטור תא ה-T   שלהם. על סמך מאפיינים פנוטיפים כגון שרשראות ה- TCR  המבוטאות על ידם חילקו ה- IELS לשתי קבוצות A  ו- B. IELS מקבוצה A  מסוגלים לייצר תגובה חיסונית כלפי אנטיגן ספציפי ולהפריש ציטוקינים השונים מאלו המופרשים על ידי לימפוציטים פריפריים , כגון IL-7. לעומתם ל IELS  מקבוצה B  אין זיכרון חיסוני, דבר הקשור כנראה לאופן השפעול של שתי תת הקבוצות הללו. למרות הייחודיות והעניין בתאי ה- IELS  עד היום לא ברור מהו תפקידם המדויק. ההשערות הרווחות על סמך מספר מחקרים הינן שמדובר בלימפוציטים ציטוטוקסיים הפועלים כנגד תאי אפיתל במצבי עקה כגון תאים מזדקנים, מזוהמים או אף אלו שעברו התמרה סרטנית.

Lamina propria mononuclear cells

הלמינה פרופריה הינה האתר האפקטורי העיקרי במערכת החיסון של המעי. שם מתבצעת פעילות הלימפוציטים ששופעלו ב-PP. בשנים האחרונות משערים שזהו גם אתר שפעול למשל על ידי APCS  כגון IECS. ה-LPMNCS  הם תערובת הטרוגנית של תאים. כ- 50% הם תאי T  ו –B המהווים את ה- LPLS. השאר הם תאי פלזמה המייצרים IGA, תאים דנדריטים מאקרופאגים. רובם תאים משופעלים וכמו ה- IELS  הם בעלי דרכי הפעלה ייחודיות השונות מאלו של הלימפוציטים הסיסטמיים. הלמינה פרופריה הינה גם בית הקברות של הלימפוציטים המשופעלים שכן LPLS  עוברים מוות תוך תאי מתוכנן מוגבר בהשוואה ללימפוציטים סיסטמים. זהו אחד המנגנונים הרגולטורים הקשורים ל- CONTROLLED INFLAMMATION. כאשר תכונה זו משתנה ונטיתם לעבור אפופטוזיס קטנה, תיתכן יציאה של הדלקת הפיזיולוגית משליטה מאפיין של מחלות מעי דלקתיות.

לסיכום

תאים ייחודים, תהליכים יוצאי דופן ומולקולות, שאך חלקן נסקרו כאן, משתלבים במטרה לאפשר למערכת החיסון של המעי לתפקד ולהגיב באופן בררני לגירוי האנטיגני העצום אליו היא חשופה. אנטיגנים ופתוגנים מזיקים מאותרים ומסולקים בעוד שאנטיגנים ומיקרואורגניזמים מועילים או בלתי מזיקים מזוהים ומתפתחת כנגדם סבילות פומית. אותם המנגנונים התאים והמולקולות סבילות פומית, דלקת מבוקרת, SIGA, המחסום הפיזי שמהווים תאי האפיתל ושכבת המוצין ועוד, הם האחראים ליכולת התפקוד המופלאה הזו של מערכת החיסון של המעי. כאשר יש הפרעה בתפקוד אחד או חלק ממרכיבי מערכת החיסון של המעי עשויות להיגרם פתולוגיות משמעותיות כגון אי סבילות למזון, מחלות מעי דלקתיות ועוד. ההבנה הגדלה והולכת של תפקוד מערכת החיסון של המעי במצבי הומיאוסטאזיס  ודלקת, מאפשרת ותאפשר טיפול במצבים אלו וניצול עקרונות הפעולה של מערכת החיסון של המעי לטובת קידום הבריאות של חולים ובריאים כאחד.  

יעקב עזרא מומחה לרפואה נטורופתית (לטיפול בתחלואות שונות, דיאטות ותזונת ספורטאים). לפגישת יעוץ בקליניקה: 0528567140 www.HealthNFit.org